Başlangıçta diyabet tedavisi için geliştirilen ilaçlar, şimdi modaya uygun bir kilo verme seçeneği haline geldi. Araştırmalar, ilaçların metabolik sağlığın çeşitli yönlerini iyileştirebileceğini gösteriyor,ancak herkes kullanmalı mı?
Elon Musk, Kim Kardashian gibi ünlülerin bu ilaçları kullandığını açıklamasının ardından “Hollywood’un yeni sırrı” veya ” Tiktok’un favori kilo verme ilacı ” olarak anılan yeni zayıflama ilaçları bir anda oldukça popüler hale geldi. Oscar sunucusu Jimmy Kimmel Oscar Ödül Töreninde bu konuda şaka bile yaptı. Öyle ki, bu ilaçlar aslında diyabet tedavisi için çıkarılmıştı ancak zayıflama ilacı olarak o kadar kullanıldı ki, diyabet hastaları ilaca erişemez hale geldi! Sinemada nasıl filmler gişe rekorları kırıyorsa, bu ilaçlar da piyasada yok satıyor!
Önce bu yeni zayıflama ilacı dediğimiz ilaçların tıbbi ismine gelelim. Grup olarak bundan sonra bu ilaçlara “GLP-1 reseptörü agonistleri” diyeceğiz. Aslında etken maddesi tirzepatid olan ve hem GLP-1 hem de GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit) reseptör agonisti ilacı şu videoda anlatmıştım.
GLP-1 reseptörü agonistleri, vücudumuzun metabolizmayı ve iştahı düzenlemesine yardımcı olan bir hormon olan glukagon benzeri peptit-1’in (GLP-1) bağlanmasını taklit eden sentetik moleküllerdir. 2005 yılından beri Tip 2 diyabet tedavisi için reçete edilen ilaçlar, son zamanlarda kilo verme için de kullanılmaya başlandı.
YEMEKLERİ BU SIRAYLA YERSENİZ ZAYIFLARSINIZ!
Bu yazıda, GLP-1 reseptörü agonistlerinin nasıl çalıştığını ve metabolik sağlık faydalarının yanı sıra yan etkilerini ve diğer bilinmeyenleri keşfedeceğiz.
GLP-1 agonistlerine bakmadan önce yeni yayınlanmış bir araştırmayı araya sıkıştırmak isterim. Bu araştırmada Tip-2 Diabet tedavisinde kullanılan ilaçların yararları ve zararları analiz edilmiş. Bu analizde Tip 2 diabet tedavisinde kullanılan hangi ilacın ne kadar kilo verdirdiğini de tablo olarak aşağıya bırakıyorum. (Bu konudaki araştırmayı daha sonra bir yazımda sizlerle paylaşacağım.)
GLP-1 (Glukagon benzeri peptit-1) nedir?
GLP-1, metabolizmada birkaç temel rol oynayan bir hormondur.
Yemek yemeye başladığınızda, vücudunuz birkaç dakika içinde GLP-1 salgılar. Pankreas ve beyinden bu hormon salgılansa da, öncelikle bağırsaklarda salgılanır. Hormon seviyeleri 45-90 dakika sonra zirveye ulaşır ve ardından birkaç saatte düşer. Bu pencere sırasında GLP-1, vücudunuzun az önce tükettiğiniz şekeri kullanmasına yardımcı olur ve potansiyel olarak zararlı glikoz yükselmelerini sınırlar.
Hormon, bu faydayı birbirine bağlı birkaç etki yoluyla sağlar.
- Birincisi, yukarıda bahsedildiği gibi, dokularınızın kan dolaşımınızdan glikozu emmesini sağlayan insülin salınımını tetikler. İnsülin ise kandaki glukozun hücreler tarafından kullanılmasını sağlayarak, kan şekerini düşürür. Aslında, GLP-1 olmadan, insülin tepkiniz ciddi şekilde azalırdı.
- İkinci olarak, GLP-1, pankreasınızdan glukagon salgılanmasını bastırır; glukagon normalde, glikoz seviyeleri çok düşük olduğunda salgılanarak kandaki glikozun yükselmesine yardımcı olur (İnsülin ve glukagon, glikoz seviyenizi sabit tutmak için sürekli bir çekişme halindedir).
- Üçüncü olarak, GLP-1, pankreasta beta hücreleri adı verilen insülin salgılayan hücrelerin sağlığını destekler . GLP-1, beta hücrelerinin hayatta kalmasına ve gelişmesine yardımcı olarak gelecekte etkili bir insülin tepkisine katkıda bulunur.
- Diğer taraftan GLP-1, midenizde yiyecekleri sindirim sisteminizde hareket ettiren kas kasılmalarını yavaşlatır. Bu, mide boşalma hızınızı azaltır, yani kısmen sindirilmiş yiyecekler midenizde daha uzun süre kalır. Sonuç olarak, besinler (glikoz dahil) kan dolaşımınıza daha yavaş girerek yemek sonrası kan şekeri artışlarını azaltır. Midenizde uzun süre yiyecek bulunması da sizi tok hissettirir, böylece iştahınızı azaltır.
- Son olarak, GLP-1 doğrudan sinir sisteminize etki eder. Beyinde, iştah kontrolünde yer alan nöronlar, GLP-1 reseptörlerine ayrılmıştır . Araştırmalar, bu reseptörlerin yapay olarak aktive edilmesinin, mide boşken bile gıda alımını engellediğini gösteriyor. Bu, GLP-1’in iştahınızı sadece mideniz yoluyla değil, beyninizdeki doğrudan, bağımsız sinyaller aracılığıyla bastırabileceğini düşündürür. Bu hipotezi destekleyen yeni bir görüntüleme çalışması , GLP-1’in beynin Tip 2 Diyabet ve obezite hastalarında iştah ve ödülle ilgili bölümlerindeki aktiviteyi azalttığını gösterdi.
| Düşük Kan Şekeri | İştahı Azaltır |
| Pankreasa daha fazla insülin üretmesi için sinyal verir. Pankreasa daha az glukagon üretmesi için sinyal verir Karaciğerde glikoz üretimini azaltır | Midede sindirimi yavaşlatır Beynin açlık merkezlerini susturur |
GLP-1 reseptörü agonistleri nelerdir ve nasıl çalışırlar?
Şu an piyasada bulunan bu ilaçların etken maddeleri semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, gibi etken maddelerdir. Bunlar ticari isimleri değil. Ticari olarak ise bu etken maddeler farklı dozlarda farklı uygulama metodlarıyla kullanılıyor. En ünlüleri ve sosyal medyada patlayan ilaçlar arasında Wegovy, Ozempic, Saxenda gibi ürünler bulunurken, örneğin Ozempic ve Wegovy aynı ilaç firması tarafından üretilen iki ilaç, iki ilacın da etken maddesi semaglutide, ancakk Wegovy, biraz daha güçlü dozda semaglutid içerir.
GLP-1 reseptörü agonistleri, doğal GLP-1 hormonlarınızın etkisini taklit eden bir sentetik kimyasallar sınıfıdır. Bu ilaçlar, vücuttaki GLP-1 reseptörlerine bağlanarak ve bunları aktive ederek çalışır. Ancak çok hızlı bozulan (yarı ömrü sadece 2 dakika olan ) doğal GLP-1’in aksine, sentetik GLP-1 reseptör agonistleri vücudunuzda saatlerce veya günlerce aktif kalır. Bu, GLP-1 hormon yollarınızın normalden çok daha uzun süre “açık” kaldığı anlamına gelir. Bu, diyabetli kişilerde kan şekerini düşürüyor ve insülin tepkisini artırıyor gibi görünüyor. Ayrıca vücut ağırlığını azaltabilir ve kardiyovasküler sağlığı güçlendirebilir.
Ancak bu faydaları sürdürmek için GLP-1 reseptör agonistlerini süresiz olarak almaya devam etmeniz gerekebilir. Çalışmalar, GLP-1 ilaçlarını bırakan kişilerin tipik olarak birkaç ay içinde kilo aldıklarını göstermektedir. Bu ve diğer yan etkilere birazdan tekrar ayrıntılı değineceğiz.
GLP-1 reseptörü agonistleri ve diyabet
İnsülinin glikozu kandan, şekeri enerji üretmek için kullanan hücrelere taşımasına yardımcı olduğunu uzun zaman önce anladık. Ancak 1960’larda araştırmacılar , vücudumuzun hızlı ve verimli bir şekilde insülin üretmesi için bağırsakta salgılanan diğer kimyasalların gerekli olduğunu keşfettiler. Bu kimyasallardan biri sonunda GLP-1 olarak tanımlandı .
Birkaç on yıl sonra araştırmacılar, Tip 2 diyabetli kişilerde GLP-1’in etkilerinin belirgin şekilde azaldığını fark ettiler. Bu insanları sentetik bir GLP-1 takviyesi ile tedavi etmenin, sağlıklı bir insülin tepkisini geri kazanmaya ve kan şekeri seviyelerini düşürmeye yardımcı olabileceğini düşündüler. 2005 yılında ilk GLP-1 reseptör agonisti (exenatide) bu amaçla FDA tarafından onaylanmıştır .
Bugün, GLP-1 ilaçlarının Tip 2 diyabet tedavisinde etkili olduğuna dair güçlü kanıtlarımız var. 15 bilimsel çalışmanın 2014 yılında gözden geçirilmesi, GLP-1 ilacı ve insülin kombinasyonunun diğer tedavi rejimlerinden (tek başına insülin dahil) daha iyi kan şekeri kontrolü sağladığını buldu.
Yine 78 çalışmanın 2016 meta-analizi bu sonucu doğruladı ve GLP-1 reseptörü agonistlerinin kan şekeri düzeylerini plaseboya kıyasla önemli ölçüde düşürdüğünü buldu.
Tüm bu araştırmalar başta Amerikan Diyabet Derneği olmak üzere etkili tıp çevrelerini diyabet tedavisi önerilerine GLP-1’i dahil etmeye sevk etti.
Kilo vermek için GLP-1 agonistleri
GLP-1 ilaçlarının diyabet tedavisinde kullanılması sonunda ek bir metabolik fayda ortaya çıkardı: kilo kaybı. Obezite, Tip 2 diyabet için en büyük risk faktörüdür ve önemli miktarda kilo kaybı, hastalığın tersine çevrilmesine ve hafiflemesine ve ayrıca yüksek tansiyon, dislipidemi, kalp hastalığı ve inme gibi durumların riskinin azalmasına yardımcı olabilir. İnsanların kilo vermesine yardımcı olan ilaçlar, metabolik sağlıkta önemli gelişmelere dönüşebilir.
Tekrar şunu belirtelim: Son zamanlardaki çalışmalar diabette asıl tedavi hedefinin kilo vermek üzere kurulduğunu söylüyor.
GLP-1 reseptörü agonisti liraglutide 2014 yılında kronik kilo vermek için onaylandır; ve bunu 2021’de semaglutide izledi. Bu ilaçlar , yine vücudumuzdaki doğal GLP-1’in etkisini taklit eden iki mekanizma yoluyla kilo vermeyi sağlıyor gibi görünmektedir :
- Mide boşalmasını geciktirirler: Daha yavaş mide boşalmasının neden olduğu tokluk hissi, insanları daha az yemeye sevk ederek zamanla kilo vermelerine yardımcı olabilir.
- Tokluğu arttırırlar; Beyindeki iştah devrelerine doğrudan etki ederek, insanların daha az açlık yaşamasına neden olabilir. Bu, daha az gıda alımına ve kilo kaybına neden olabilir. Ayrıca insanların daha az yağlı, daha az enerji yoğun gıdaları seçmelerine neden olabilir .
Yukarıdaki mekanizmaların dengesi ve önemi hakkında devam eden tartışmalar olsa da, GLP-1 reseptörü agonistlerinin güvenilir bir şekilde kilo kaybını tetiklediği açıktır. İşte araştırma kanıtlarından küçük bir örnek:
- 2012’de yapılan bir meta-analiz, 25 randomize kontrollü çalışmayı inceledi ve GLP-1 reseptörü agonist tedavisinin kilo kaybına neden olduğunu buldu. Diyabeti olmayan kişiler ortalama 3.18 kg kaybederken, diyabetli insanlar 20 ile 52 hafta arasında değişen çalışma sürelerinde ortalama 2.82 kg pound kaybetti.
- 13 çalışmanın 2021 yılında gözden geçirilmesi benzer bir sonuca ulaştı ve GLP-1 reseptörü agonist tedavisinin 12 ila 68 hafta arasında değişen dönemlerde 15-6 kg arasında kilo kaybına neden olduğunu buldu.
- 2016 yılında yapılan bir meta-analiz, fazla kilolu veya obez olan 29.018 kişiyi kapsayan 28 randomize kontrollü çalışmayı inceledi. Çalışma, GLP-1 ilacı liraglutidin en etkili farmakolojik kilo verme tedavileri arasında olduğu sonucuna varmıştır.
GLP agonistleri güvenli midir? Yan etkileri neler?
GLP-1 reseptörü agonistleri herkes kullanmamalı. Bu ilaçları alan çoğu insan, kusma ve mide bulantısı gibi gastrointestinal yan etkiler yaşar. Son zamanlarda yapılan bir çalışma, bu sorunların tedavinin ilk sekiz haftasında çalışma katılımcılarının %90’ını etkilediğini buldu.
Araştırmacılar ayrıca GLP-1 reseptörü agonistlerinin daha ciddi hastalıklarla bağlantılı olabileceğine dair endişelerini dile getirdiler . Bunlar arasında pankreasın tehlikeli bir iltihabı olan pankreatit vardır. Bazıları, pankreas GLP-1 reseptörlerinin uzun süreli aktivasyonunun organdaki hücrelerin aşırı büyümesine yol açabileceğini iddia ediyor. Yakın tarihli bir meta-analiz, Tip 2 diyabetli kişilerde GLP-1 agonistleri ile pankreatit arasında bir bağlantı bulamadı, ancak bazı vaka raporları buna karşı çıkıyor. Bu, araştırmacıları hala bağlantı konusunda emin değil, bu nedenle GLP-1 ilaçları şu anda pankreatit çevresinde uyarı etiketleri taşıyor.
Benzer şekilde, bazı araştırmalar GLP-1 agonistleri ile tiroid kanseri arasında bir bağlantı olabileceğini düşündürmektedir. Tiroid, uzun süreli aktivasyonu makul bir şekilde kanserojen olabilen GLP-1 reseptörleri içerir. Yine de, bu bağlantıyı araştıran bir 2022 meta-analizi, GLP-1 agonistleri ile tiroid kanseri veya diğer tiroid hastalıkları arasında hiçbir ilişki bulamadı. Ancak yazarlar, konunun ek araştırma gerektirdiği konusunda uyardılar.
Son araştırmalar ayrıca GLP-1 reseptörü agonisti semaglutid ile kötüleşen diyabetik retinopati arasında bir bağlantıya işaret etmektedir . Diabetik Retinopati, nihayetinde körlüğe yol açabilen ciddi bir diyabet komplikasyonudur. Diyabet tedavisinin hastalığın komplikasyonlarından birini kötüleştirmesi şaşırtıcı görünse de, görünüşte paradoksal olan bu ilişki iyi kurulmuştur: kan şekerini aniden düşüren herhangi bir tedavi Diabetik Retinopatiyi hızlandırabilir . Buna rağmen, birçok doktor, yüksek kan şekerinin birçok zararı göz önüne alındığında, diyabet tedavisinin faydalarının (GLP-1 reseptörü agonistleri dahil) tipik olarak bu maliyetten daha ağır bastığını düşünmektedir.
Semaglutidin kas kütlesi kaybına neden olabileceğine dair endişeler de var. 18 çalışmanın yakın tarihli bir meta-analizi, bu etkinin önemli olduğu ve daha fazla araştırmayı garanti ettiği sonucuna varmıştır. Bu nedenle doktorlar, kas kütlesini korumak için GLP-1 reseptörü agonisti tedavisini yüksek proteinli bir diyet ve kuvvet antrenmanı ile eşleştirmeyi önerebilir. Yine de, bazı araştırmalar , kas kütlesi kaybının, sonuçta herhangi bir sağlık sorununu ortadan kaldırabilecek bir güç kaybına karşılık gelmediğini öne sürüyor. Bu alandaki araştırmalar erken ve devam etmektedir.
Bu ilaçların hafif kilo alımına karşı birinci basamak savunma olmadığını unutmayın. Bunlar, kronik kilo kontrolüne yönelik, katı kullanım gereklilikleri olan ciddi ilaçlardır. Doktorlar, bunları yalnızca yaşam tarzı müdahaleleri ve diğer ilaçlar (metformin gibi) kan şekerini kontrol edemediğinde diyabet tedavisi için reçete eder . Doktorlar GLP-1 reseptör agonistlerini yalnızca BMI 30’un üzerinde olduğunda (yani obezite) veya BMI 27’nin üzerinde olduğunda ve hastanın diyabet veya obstrüktif uyku apnesi gibi ilişkili bir sağlık durumu varsa önerebilir.
Son olarak, GLP-1 ilaçlarının tipik olarak tek bir günlük veya haftalık dozda oral veya enjekte edilmiş bir ilaç olarak alındığını not etmek önemlidir. Bu, gıda alımınıza ve diğer davranışlarınıza göre hassas bir şekilde ayarlanmış karmaşık modellerde yükselen ve düşen doğal GLP-1 hormonlarından çok farklıdır. GLP-1 ilaçları hakkındaki ilk araştırmalar ümit verici olsa da, kullanımlarının uzun vadeli etkilerini henüz bilmiyoruz. Bu hormon yollarının yapay olarak uzun süreler boyunca tetiklenmesi, insan sağlığı için öngörülemeyen sonuçlara yol açabilir.
GLP-1 reseptör agonistlerini beslenmeyle artırabilir miyiz?
Diyetin bileşimini manipüle ederek endojen GLP-1 salgılanmasının uyarılması, obezite ve tip 2 diyabet yönetimi için ilgili bir strateji olabilir. Yani bu ilaçları kullanmadan beslenme şeklimizi değiştirerek aynı etkiyi görebilir miyiz?
Bu konudaki bir araştırmayla yazımızı sonlandıralım.
Sindirim sistemi, gıdanın sindirimi, besinlerin emilmesi ve sindirim sularının, mukus ve peptit hormonlarının salgılanması gibi çeşitli işlevleri yerine getirir. Sindirim sisteminin iç yüzeyini döşeyen epitel hücreleri arasında enteroendokrin hücreler bulunur. GLP-1, ince barsakların hemen üst tarafında başlayan ve kalın bağırsağın uç kısmına doğru giderek artan yoğunlukta sindirim kanalının büyük bir bölümünde bulunan enteroendokrin L-hücreleri tarafından sentezlenir ve salgılanır. Burada daha önce belirttiğimiz gibi GLP-1’in yarı ömrü çok kısadır – yaklaşık 1 ila 2 dakika-. Bu ne demek? Doğal olarak üretilen GLP-1’in etki süresi çok kısadır.
Sindirim kanalında GLP-1 salgılanmasını tetikleyen besinler makrobesinlerdir – basit şekerler (monosakkaritler), peptitler ve amino asitler (proteinlerden) ve kısa zincirli yağ asitleri (yağlardan ve aynı zamanda iyi bağırsak bakterileri tarafından üretilir). Düşük su içeriğine sahip yağ veya şeker oranı yüksek yiyecekler olma eğiliminde olan enerjisi yoğun yiyeceklerde bu makro besinlerin birçoğu vardır. Bu besinler açısından yüksek gıdaları seçerek GLP-1 seviyelerinin yükseltilebileceğine dair bu araştırmada kanıtlar görülüyor.
Bu, GLP-1 uyarıcı besinler açısından yüksek sağlıklı bir diyetin GLP-1 seviyelerini artırabileceği anlamına gelir. Bu, avokado veya fındık gibi iyi yağ içeren yiyecekler veya yumurta gibi yağsız protein kaynakları olabilir. Sebzeler ve kepekli tahıllar gibi fermente edilebilir lifler açısından zengin besinler bağırsak bakterilerimizi besler ve bu bakteri daha sonra GLP-1 salgılanmasını tetikleyebilen kısa zincirli yağ asitleri üretir.
Bu nedenle, yüksek yağlı , yüksek lifli ve yüksek proteinli diyetlerin tümü, daha uzun süre tok hissetmenize yardımcı olabilir. Diyet değişikliğinin hem kilo hem de tip 2 diyabet yönetiminin bir parçası olmasının nedeni de budur.
