Araştırmanın Bulguları
Gerçek dünya verileri, önceden karaciğer veya safra yolu hastalığı olmayan hastalar arasında ciddi akut karaciğer yaralanması insidans oranlarına dayalı olarak en hepatotoksik ilaçları belirlemek için kullanılabilir. Vincent Lo Re III, MD, MSCE ve ekibi tarafından yürütülen bir dizi kohort çalışması, 194 şüpheli hepatotoksik ilaçtan 17’sinin VA ayakta tedavi ortamlarında 10.000 kişi-yılı başına 5.0 veya daha fazla ciddi akut karaciğer yaralanması olay oranına sahip olduğunu buldu. Bu ilaçlardan 11’i vaka raporlarında en yüksek hepatotoksisite kategorisine dahil edilmemişti.
En Yüksek Hepatotoksik İlaçlar
Araştırma, özellikle aşağıdaki yedi ilacın en hepatotoksik olduğunu belirledi: stavudine, erlotinib, lenalidomide veya thalidomide, chlorpromazine, metronidazole, prochlorperazine ve isoniazid. Bu ilaçlar, 10.000 kişi-yılı başına 10.0 veya daha fazla hastaneye yatış oranına sahipti. HIV nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü stavudine, 10.000 kişi-yılı başına 86.4 olay oranı ile en yüksek riske sahipti.
Diğer 10 ilaç ise şu şekildedir: moxifloxacin, azathioprine, levofloxacin, clarithromycin, ketoconazole, fluconazole, captopril, amoxicillin-clavulanate, sulfamethoxazole-trimethoprim ve ciprofloxacin. Bu ilaçlar, 10.000 kişi-yılı başına 5.0 ile 9.9 olay arasında değişen oranlara sahipti.
Karaciğer Yaralanması ve İlaç Kaynakları
Antimikrobiyal ilaçlar, özellikle antifungal ilaçlar ve eski antiretroviral ilaçlar, en yüksek ciddi akut karaciğer yaralanması oranlarına sahip ilaçların %64’ünü temsil ediyordu. Diyabet, obezite, hiperlipidemi ve çoklu ilaç kullanımı gibi faktörler dikkate alındığında bile ciddi akut karaciğer yaralanması oranları benzer kaldı.
Lo Re ve ekibi ayrıca vaka raporlarına dayalı olarak ilaçların hepatotoksisite sınıflandırmasının, maruz kalan bireylerin sayısını dikkate almadığını ve ciddi akut karaciğer yaralanması insidansını doğru bir şekilde yansıtmayabileceğini belirtti. Çalışma ayrıca, statinlerin sıklıkla karaciğer üzerindeki olumsuz etkileriyle ilişkilendirildiğini, ancak bu çalışmada en düşük risk kategorisinde olduğunu buldu.
Klinik Uygulamalara Etkisi
Bu çalışma, klinik bakım için önemli sonuçlar taşıyor. Yüksek oranlarda ciddi akut karaciğer yaralanması olan bir ilaca başlayan hastalar, karaciğerle ilgili laboratuvar testlerinin daha yakından izlenmesini gerektirebilir. Ayrıca, elektronik sağlık kayıt sistemlerinde, yüksek oranlarda ciddi akut karaciğer yaralanmasına neden olan bir ilaç sipariş eden klinisyenlere otomatik mesajlar gönderilebilir.
Çalışmanın Detayları
Araştırmacılar, hepatotoksisiteye neden olduğundan şüphelenilen bir ilaçla ayakta tedaviye başlayan yaklaşık 8 milyon kişinin verilerini geriye dönük olarak analiz etti. Bu kişiler, 2000 yılı Ekim ayından 2021 yılı Eylül ayına kadar izlendi; katılımcıların %55’i birden fazla ilaç kullanıyordu. Hastaların çoğu (%92.5) erkekti ve ilaç kohortları arasındaki ortalama yaş 64.4 yıldı.
Araştırmada, hastaneye yatışın ilk 2 günü içinde alanin aminotransferaz seviyesinin 120 U/L’nin üzerinde olması ve toplam bilirubin seviyesinin 2.0 mg/dL’nin üzerinde olması veya uluslararası normalleştirilmiş oranının 1.5 veya daha yüksek olması ve toplam bilirubin seviyesinin 2.0 mg/dL’nin üzerinde olması olarak tanımlanan 1,739 ciddi akut karaciğer yaralanması vakası belirlendi. Bu hastalardan %27.2’si hastaneye yatıştan sonraki 180 gün içinde öldü ve beş hasta karaciğer nakli geçirdi.
Stavudine: HIV enfeksiyonu
Erlotinib: Non-small cell lung cancer (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) ve pankreas kanseri
Lenalidomide veya Thalidomide: Multiple myeloma (çoklu miyelom) ve myelodysplastic syndromes (miyelodisplastik sendromlar)
Chlorpromazine: Şizofreni, bipolar bozukluk ve ağır bulantı/kusma durumları
Metronidazole: Bakteriyel ve parazitik enfeksiyonlar, örneğin bakteriyel vajinoz ve amebiasisP
rochlorperazine: Şiddetli bulantı ve kusma, şizofreni ve anksiyete bozuklukları
Isoniazid: Tüberküloz (verem)
Moxifloxacin: Bakteriyel enfeksiyonlar, özellikle solunum yolu enfeksiyonları ve deri enfeksiyonları
Azathioprine: Organ nakli sonrası reddetme riskini azaltmak ve otoimmün hastalıklar (örneğin, romatoid artrit ve Crohn hastalığı)
Levofloxacin: Bakteriyel enfeksiyonlar, özellikle solunum yolu, deri ve idrar yolu enfeksiyonları
Clarithromycin: Bakteriyel enfeksiyonlar, özellikle solunum yolu enfeksiyonları ve Helicobacter pylori enfeksiyonları
Ketoconazole: Fungal enfeksiyonlar, özellikle deri ve tırnak enfeksiyonları
Fluconazole: Fungal enfeksiyonlar, özellikle kandida enfeksiyonları (örneğin, oral ve vajinal kandida)
Captopril: Hipertansiyon (yüksek tansiyon) ve kalp yetmezliği
Amoxicillin-Clavulanate: Bakteriyel enfeksiyonlar, özellikle solunum yolu, sinüs ve idrar yolu enfeksiyonları
Sulfamethoxazole-Trimethoprim: Bakteriyel enfeksiyonlar, özellikle idrar yolu enfeksiyonları, bronşit ve bazı tür ishal
Ciprofloxacin: Bakteriyel enfeksiyonlar, özellikle solunum yolu, deri, idrar yolu ve gastrointestinal enfeksiyonlar
İLAÇLAR NEDEN KARACİĞER HASARI YAPAR?
İlaçlar, çeşitli mekanizmalarla karaciğerde hasara neden olabilir. Karaciğer, vücudun ana detoksifikasyon organı olduğu için birçok ilaç burada metabolize edilir ve bu süreçte bazı ilaçlar karaciğer hücrelerine zarar verebilir. Karaciğer hasarının nedenleri ve mekanizmaları şunlardır:
Nedenleri
- Dozaj ve Süre: Yüksek dozda veya uzun süre kullanılan bazı ilaçlar karaciğer hasarına yol açabilir.
- Metabolik Ürünler: İlaçların karaciğerde metabolize edilmesi sırasında toksik metabolitler oluşabilir.
- Alerjik Reaksiyonlar: Bazı ilaçlar, immün sistemin aşırı reaksiyon göstermesine ve karaciğer hücrelerine saldırmasına neden olabilir.
- Genetik Faktörler: Genetik olarak belirli enzim eksiklikleri veya farklılıkları olan bireyler bazı ilaçlara karşı daha hassas olabilir.
- Alkol ve Diğer İlaçlarla Etkileşim: Alkol kullanımı ve diğer ilaçlarla etkileşim, karaciğer üzerindeki toksik etkileri artırabilir.
Mekanizmaları
- Direkt Hepatosit Toksisitesi: Bazı ilaçlar doğrudan karaciğer hücrelerini (hepatositler) toksik etkilerle yok eder.
- Reaktif Metabolit Oluşumu: İlaçların metabolizması sırasında oluşan reaktif metabolitler hücre zarlarına ve organellere zarar verebilir.
- Oksidatif Stres: İlaçlar, karaciğerde serbest radikallerin üretimini artırarak oksidatif strese ve hücre hasarına yol açabilir.
- İmmünolojik Reaksiyonlar: Bazı ilaçlar, immün sistemin karaciğer hücrelerine saldırmasına neden olan immünolojik reaksiyonları tetikleyebilir.
- Mikrozomal Enzim İndüksiyonu: Bazı ilaçlar karaciğerdeki mikrozomal enzimlerin aktivitesini artırarak toksik metabolitlerin oluşumunu hızlandırabilir.
- Mitokondriyal Disfonksiyon: Bazı ilaçlar, hücrelerin enerji üretim merkezleri olan mitokondrilerin işlevini bozar, bu da hücre ölümü ve karaciğer hasarına yol açabilir.
Karaciğer Hasarının Belirtileri
- Sarılık (cildin ve gözlerin sararması)
- Karın ağrısı ve hassasiyet
- Yorgunluk ve zayıflık
- Koyu renkli idrar
- Soluk renkli dışkı
- Bulantı ve kusma
KAYNAK:
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2820267