Nature Metabolism dergisinde yayınlanan yeni bir çalışma, metformin tedavisinin iştahı baskılayan bir metabolit olan N-laktoil fenilalaninin (Lac-Phe) kan seviyelerini önemli ölçüde artırdığını göstermiştir.
Tip 2 diyabet (T2D) tedavisinde kullanılan metformin, kan şekerini düşürür ve iştahı bastırır. Dünya çapında 150 milyondan fazla kişiye reçete edilmektedir. Bununla birlikte, terapötik etkilerinin mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır.
N -laktoil fenilalanin (Lac-Phe), karnozin dipeptidaz 2 tarafından üretilen bir metabolittir ve obez farelerde iştah bastırıcı olarak rapor edilmiştir. Lac-Phe, düzenli egzersiz yapan insanlarda kilo kaybı ile ilişkilidir. Ayrıca mitokondriyal hastalık ve fenilketonüride de artmaktadır. Bununla birlikte, Lac-Phe’nin metforminin iştah baskılayıcı aktivitesinde bir rolü olup olmadığı araştırılmamıştır.
Çalışma ve bulgular
Bu çalışmada, araştırmacılar metformin tedavisinin ardından Lac-Phe seviyelerinde önemli artışlar olduğunu bildirmiştir. Çalışma Ağustos ve Aralık 2019 tarihleri arasında Brigham and Women’s Hospital’da gerçekleştirilmiştir.
Çalışmaya
1) T2D’si olmayan zayıf,
2) zayıf ve prediyabetik,
3) obez ve prediyabetik,
4) T2D’si olmayan obez veya
5) T2D’li obez olan 33 gönüllü katılmıştır.
Diyabet öncelikle metformin ile yönetilmiş, ancak bazı katılımcılar insülin de almıştır. Ekip katılımcılardan serum topladı ve hedeflenmemiş metabolomik profilleme gerçekleştirdi. Bu, obez T2D grubundaki tüm N-laktoil amino asitlerde, T2D’si olmayan obez katılımcılara göre kayda değer artışlar gösterdi. Bu yükselmeler vücut kitle indeksi (VKİ) ile değil, T2D ile ilişkiliydi.
Ayrıca, Lac-Phe seviyeleri obez T2D bireylerde obez olmayan T2D gönüllülere kıyasla 5,7 kat daha yüksekti. Ayrıca, bu artışlar prediyabetik bireylerle karşılaştırıldığında da anlamlıydı. Özellikle Lac-Phe seviyeleri diğer N-laktoil amino asitlerin konsantrasyonları ile korelasyon gösterdi. Ekip daha sonra TwinsUK kohortundan elde edilen metabolomik verileri analiz etti.
Araştırmacılar, metformin tedavisinin yeni T2D tanısı konan bireylerde Lac-Phe seviyelerini önemli ölçüde artırdığını belirtmiştir. Buna karşılık, metformin tedavisi almayan yeni tanı konmuş diyabetik bireylerde Lac-Phe seviyelerinde önemli bir değişiklik olmamıştır.
Birbirini takip eden örneklemelerde sürekli diyabeti olan katılımcılarda metformin kullanımı Lac-Phe seviyelerinde önemli artışlara neden olmuştur. Öte yandan, metformin almayanların Lac-Phe seviyelerinde önemli değişiklikler olmamıştır. Ekip ayrıca, metformin kullanımı ile Lac-Phe seviyelerindeki artışlar arasında nedensel bir bağlantı kurmak için Danimarka ve Ürdün’den iki girişimsel çalışmayı analiz etti.
Danimarka’daki çalışmada, T2D olmayan ve T2D gruplarında 12 haftalık metformin müdahalesinin ardından N-laktoil amino asitlerde önemli artışlar görülmüştür. Ürdün çalışmasında, tek bir metformin dozundan sonra 36 saat içinde Lac-Phe seviyelerinde hızlı artışlar olduğu ve en yüksek Lac-Phe konsantrasyonunun maksimum metformin konsantrasyonuna karşılık geldiği bildirilmiştir.
TwinsUK veri setinde, Lac-Phe seviyeleri açlık durumuyla yüksek oranda korelasyon göstermiştir. Bu nedenle, araştırmacılar Lac-Phe’deki metforminle ilişkili artışların beslenme veya açlık durumundan etkilenip etkilenmediğini tahmin etmişlerdir. Beslenmiş durumda daha yüksek Lac-Phe seviyeleri eğilimi gözlemlediler. Ayrıca, metformin almayan bireylerde Lac-Phe seviyeleri daha düşükken, beslenen bireylerde Lac-Phe önemli ölçüde artmıştır.
Sonuçlar
Birlikte ele alındığında, çalışma metforminin Lac-Phe seviyelerini yükselttiğini vurgulamıştır. Bu artışlar T2D durumundan ziyade metformine özgüdür ve T2D deneklerinde ve sağlıklı bireylerde belirgindir. Ayrıca, Lac-Phe seviyeleri, diğer iştah bastırıcıların modellerine paralel olarak yemek sonrası artmaktadır. Bu nedenle, Lac-Phe’nin farmakolojik olarak hedeflenmesi daha güçlü bir iştah bastırıcı etki ile sonuçlanabilir ve obezite için yeni bir ilaç sınıfına yol açabilir.
ARAŞTIRMA LİNKİ: